Sus cualidades mentales y espirituales lo llevaron a una de las misiones más difíciles; a trabajar en la región de Chablais cerca del lago de Ginebra. El obispo lo envía de misionero a esta región recién regresada al Ducado de Saboya después de 60 años en manos de Calvinistas. Allí al principio es fuertemente rechazado. Tiene que pasar las noches a la intemperie y dormir en invierno amarrado a las ramas de los altos árboles con el peligro de ser devorado por los lobos.

Pero trata a todos con una bondad tan admirable que los habitantes comienzan a aceptarlo. Cada madrugada pasa de casa en casa echando por debajo de la puerta de los hugonotes hojas escritas con las enseñanzas católicas. Y es tal su oración, su sacrificio y su constancia y sabiduría para enseñar, que a los pocos años logra convertir a los 72.000 protestantes de esa región al catolicismo.

San Francisco se ganó la reputación de ser sensible, cortés y un evangelizador exitoso. Como consecuencia de esto, fue nombrado Obispo Coadjutor de Ginebra y posteriormente, Obispo de Ginebra el 8 de Diciembre de 1602.